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Feb 07, 2024

Poro de la membrana mitocondrial implicado en el mecanismo de muerte celular de la distrofia muscular

Crédito: jcomp / Freepik Un equipo de investigación dirigido por científicos del Hospital Infantil de Cincinnati ha descubierto un nuevo enfoque potencial para prevenir los síntomas de atrofia muscular de la distrofia muscular (DM).

Crédito: jcomp / Freepik

Un equipo de investigación dirigido por científicos del Hospital Infantil de Cincinnati ha descubierto un nuevo enfoque potencial para prevenir los síntomas de desgaste muscular de la distrofia muscular (MD), una familia de trastornos genéticos caracterizados por necrosis muscular progresiva y muerte prematura. Sus estudios recientemente informados, en un modelo de ratón con MD, encontraron un papel de las mitocondrias, y más específicamente del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP), en la muerte celular.

"Hemos aislado el componente principal de la distrofia muscular que causa la enfermedad en el poro de permeabilidad mitocondrial", dijo Jeffery Molkentin, PhD, codirector ejecutivo del Heart Institute del Cincinnati Children's y director de su División de Biología Cardiovascular. “Si impedimos que este poro funcione, la enfermedad distrófica en los modelos de ratón que estudiamos desaparece casi por completo. Vemos que la protección dura más de un año de vida en el ratón, lo que se traduce en unos 40 años de vida para un ser humano”.

Molkentin, que ha estudiado las distrofias musculares durante más de 20 años, es el autor correspondiente del artículo publicado por el equipo en Science Advances, titulado "El MPTP dependiente de ANT subyace a la muerte necrótica de las miofibras en la distrofia muscular". En su informe, los investigadores sugirieron que sus hallazgos pueden apuntar a "... un enfoque terapéutico no reconocido previamente en la EM y otras enfermedades necróticas".

La distrofia muscular abarca más de 30 trastornos estrechamente relacionados que resultan en la degeneración muscular gradual. Las personas con DM pueden perder la capacidad de caminar y el trastorno eventualmente altera las funciones de otros órganos. "La DM es una familia de trastornos genéticos caracterizados por atrofia muscular progresiva, disminución de la función muscular y muerte prematura", explicaron los autores. Se estima que 250.000 personas en los EE. UU. viven con distrofia muscular y, aunque los tratamientos mejorados pueden prolongar la vida útil, no se ha encontrado ninguna cura.

Las mitocondrias, los pequeños orgánulos dentro de nuestras células que procesan los nutrientes para convertirlos en energía, están rodeadas por su propia membrana. Sin embargo, cuando se exponen a estrés oxidativo o a una sobrecarga patológica de iones calcio (Ca2+), las mitocondrias abren un poro en la membrana. "El poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP) es un megacanal en la membrana mitocondrial interna que se abre en respuesta al alto Ca2+ de la matriz y al estrés oxidativo", señalaron los autores. La entrada de exceso de calcio hace que el orgánulo explote, lo que a su vez provoca la muerte de las fibras musculares, lo que eventualmente conduce a la atrofia de grupos musculares enteros.

Este proceso de muerte celular regulada por los poros mitocondriales se ha observado en una variedad de condiciones, incluido el daño del músculo cardíaco después de ataques cardíacos y enfermedades neurodegenerativas. "La muerte celular dependiente de MPTP contribuye a varias enfermedades humanas importantes, incluida la lesión por isquemia-reperfusión cardíaca, la distrofia muscular (DM) y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Alzheimer", continuaron los investigadores. Sin embargo, señalaron, "a pesar de la gran cantidad de datos que describen el fenómeno MPTP, la identidad molecular del MPTP en sí sigue siendo controvertida".

Se ha propuesto que el MPTP tiene dos componentes moleculares, uno de los cuales puede ser la familia de proteínas translocasas de nucleótidos de adenina (ANT). Para su estudio recientemente publicado, Molkentin y sus colegas “revisitaron este modelo” utilizando un modelo de EM en ratones con el gen δ-sarcoglicano (Sgcd) eliminado. Sus resultados revelaron los mecanismos que funcionan cuando este proceso de destrucción de mitocondrias ocurre en los pacientes con DM.

Sus estudios encontraron que dos genes de ratón, Slc25a4, que codifica ANT1, y Ppif, que codifica la proteína CypD, trabajan en conjunto para mediar en la formación de poros no deseados. Los experimentos en ratones modelo de DM mostraron que el control de uno u otro gen por sí solo ralentizaba la progresión de la DM. "La eliminación del gen Slc25a4 desensibilizó la activación de MPTP en mitocondrias de músculos enfermos aislados y redujo notablemente la patología de la EM in vivo", afirmaron los investigadores. "... los ratones distróficos que carecían de Slc25a4 estaban parcialmente protegidos de la muerte celular y la patología de la EM". La eliminación de ambos genes juntos detuvo por completo la progresión de la enfermedad.

"... apuntar genéticamente tanto a Slc25a4 como a Ppif proporciona una desensibilización sinérgica de la activación de MPTP que previene casi por completo la necrosis en la EM", afirmaron los científicos. "Los ratones distróficos que carecían de Slc25a4 y Ppif juntos estaban casi completamente protegidos de la muerte celular necrótica y la enfermedad de EM". Molkentin añadió: "Encontramos evidencia directa de que estos genes producen componentes necesarios que gobiernan la muerte celular, lo que abre una vía previamente no reconocida para el tratamiento potencial de la EM y otras enfermedades necróticas". \

Sobre la base de los resultados observados, desarrollar una estrategia para proteger las mitocondrias en las células musculares aún requerirá muchos más estudios, reconoció Molkentin. Si bien los investigadores establecieron hace años que el fármaco inmunosupresor ciclosporina A puede bloquear CypD, su uso a largo plazo en dosis altas plantea un riesgo significativo de efectos secundarios. El fármaco sólo retarda ligeramente la enfermedad de EM en modelos animales. "Si bien la CsA y sus compuestos derivados inhiben eficazmente el MPTP dependiente de CypD in vivo y son protectores en modelos animales de EM, estos agentes son necesarios en altas concentraciones y pueden tener efectos secundarios graves con el uso crónico", afirmaron los científicos. Los medicamentos que se dirigen a ANT1 y los compuestos que se sabe que se unen a la proteína son fatalmente tóxicos, por lo que se necesitarían nuevos compuestos. Y aunque el estudio informado se centró exclusivamente en el músculo esquelético, se necesitarían más investigaciones para determinar si el enfoque de protección de las mitocondrias también protegería contra el daño cardíaco u otras disfunciones orgánicas relacionadas con la EM.

Sin embargo, Molkentin señaló: “Si se puede identificar un inhibidor de ANT no tóxico, que también pueda atacar el poro mitocondrial, nuestros resultados sugieren que el tratamiento combinado con dosis bajas de un inhibidor de CypD podría ser una estrategia terapéutica novedosa. Un tratamiento de este tipo podría proporcionar beneficios de forma independiente o en combinación con otras terapias genéticas”. Los autores concluyeron además: “Nuestros resultados sugieren que los inhibidores de ANT también podrían usarse como terapéutico en la EM si se pudiera identificar un agente no tóxico. Sin embargo, otra estrategia terapéutica podría ser combinar inhibidores apropiados de CypD y ANT, potencialmente en dosis más bajas y con beneficios sinérgicos, ya sea de forma independiente o en combinación con otras estrategias de terapia génica”.