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Jan 11, 2024

Investigador identifica un mecanismo clave en la investigación de la enfermedad de Parkinson

1 de agosto de 2023 | Anna Zarra Aldrich '20 (CLAS), Oficina del Vicepresidente de Investigación Yulan Xiong y su equipo han hecho un descubrimiento novedoso sobre cómo un gen responsable de la enfermedad de Parkinson en

1 de agosto de 2023 | Anna Zarra Aldrich '20 (CLAS), Vicerrectoría de Investigación

Yulan Xiong y su equipo han hecho un descubrimiento novedoso sobre cómo se puede regular un gen responsable de la enfermedad de Parkinson en muchos casos.

Yulan Xiong descubrió que un mecanismo crítico para regular un gen asociado con la enfermedad de Parkinson ocurre a nivel de ARNm cuando el ADN se transcribe. (Pixabay)

Yulan Xiong, profesora asistente de neurociencia en UConn Health, y su equipo han descubierto que un compuesto regulador tiene potencial para tratar la enfermedad de Parkinson.

Los científicos saben que, en la mayoría de los casos familiares, la enfermedad de Parkinson es causada por una mutación genética en un gen llamado LRRK2.

Este gen tiene múltiples funciones en el cerebro y otras partes del cuerpo, incluida la regulación de la función celular y la transmisión de señales.

En la enfermedad de Parkinson, la mutación en LRRK2 no provoca que la proteína que codifica, la daradarina, se deforme. En cambio, el cuerpo comienza a producir demasiada proteína.

Hasta ahora, los científicos no sabían cómo controlar la expresión de esta proteína porque no entendían los mecanismos subyacentes.

El laboratorio Xiong ha resuelto este misterio con su novedoso estudio que identifica un regulador LRRK2, una enzima llamada ATIC y un posible tratamiento farmacéutico. Xiong publicó recientemente estos hallazgos en The EMBO Journal.

Xiong y su laboratorio realizaron por primera vez una detección de todo el genoma para identificar genes candidatos que podrían ser reguladores de LRRK2 en células de levadura.

Xiong y su estudiante de doctorado Qinfang Liu rápidamente se dieron cuenta de que algo importante estaba sucediendo a nivel de ARNm. Cuando los genes necesitan producir una proteína, se copian en ARNm: las instrucciones para el resto de la célula sobre cómo construir la proteína.

La enzima ATIC regulaba LRRK2 a nivel de ARNm, no a nivel de proteína.

"Este fue un descubrimiento sorprendente", dice Xiong. “Al principio hicimos un cribado, identificamos un candidato y descubrimos que estaba dirigido a nivel de ARNm. Este también es un nuevo descubrimiento para nosotros”.

Luego, los investigadores observaron ATIC en células neuronales humanas, ya que la enfermedad de Parkinson afecta al cerebro, así como en modelos de mosca de la fruta y ratón.

ATIC es responsable del metabolismo de las purinas. Las purinas son bases nitrogenadas que se encuentran en la carne y los mariscos, así como en ciertas verduras y cereales.

El sustrato ATIC aporta una proteína de unión llamada AUF-1 a regiones específicas del ARNm de LRRK2. Luego, AUF-1 recluta otro complejo enzimático DCP1/2. Juntos son capaces de reducir los niveles de LRRK2.

Xiong y su laboratorio descubrieron que AICAr, el precursor del sustrato ATIC, un fármaco que imita la actividad de ATIC, puede reprimir significativamente los niveles de LRRK2.

"Utilizamos un cultivo neuronal primario para ver cómo esos candidatos pueden regular LRRK2", dice Xiong. "Y descubrimos que puede regular significativamente la expresión de LRRK2".

Estudios anteriores se han centrado en la actividad enzimática de LRRK2. Hasta ahora, nadie había examinado su red de expresión más amplia.

"Nuestro estudio es el primero en descubrir el mecanismo", afirma Xiong. "También es importante que hayamos identificado el compuesto que puede disminuir directamente los niveles de LRRK2, lo que significa que podemos utilizar este compuesto para tratar a los pacientes de Parkinson".

AICAr se ha mostrado prometedor en ensayos preclínicos como tratamiento para trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares y otras afecciones. Pero AICAr no pudo atravesar la barrera hematoencefálica, una limitación importante para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Xiong y sus colaboradores están trabajando actualmente en modificar AICar para superar este desafío.

"Queríamos modificar aquellas estructuras que pueden hacer que este compuesto atraviese la barrera hematoencefálica", dice Xiong.

Xiong y su laboratorio están trabajando con los Servicios de Comercialización de Tecnología (TCS) de UConn para proteger y aprovechar este descubrimiento innovador con el objetivo de seguir avanzando y perfeccionando esta tecnología para beneficio social. Dado que TCS ya ha presentado una solicitud de patente no provisional para la tecnología, ahora están facilitando conexiones entre Xiong y empresas destacadas especializadas en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Xiong y su laboratorio planean continuar con los ensayos en modelos animales y, con suerte, pasar a ensayos clínicos en humanos en un futuro próximo.

Liu es el primer autor de este estudio. Otros investigadores que contribuyeron a este estudio son Dong Zhu, Shifan Chen de UConn Health y Naren Li, Liang Hu y Jianzhong Yu de UConn Storrs.

Este trabajo fue apoyado por fondos de los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación de Parkinson.